Handig die LCI-richtlijn van het RIVM (2024)

Ziekte & Besmettelijkheid

Verwekker

Francisella tularensis is een klein, gramnegatief, pleomorf, niet-beweeglijk en niet-sporen-vormend coccobacillair, facultatief intracellulair micro-organisme met een afmeting van 0,2-0,5 x 0,7-1,0 µm.

Van Francisella tularensis (F.t.) zijn vier subspecies (subsp.) bekend: F.t.tularensis (ook bekend als type A), F.t.holarctica (ook bekend als type B), F.t.mediasiatica en F.t.novicida [de status van F.t.novicida als subspecies is onderwerp van discussie (Johansson 2010)]. Van subsp. F.t.tularensis kunnen verder nog de subpopulaties A.I en A.II worden onderscheiden.(Farlow et al 2005)

De subspecies verschillen moleculair, biogeografisch en qua virulentie (tabel 1). Alleen F.t. tularensis en F.t. holarctica worden met het tularemie ziektebeeld bij mensen geassocieerd. In Europa komt subsp. F.t. tularensis niet voor en speelt alleen subsp. F.t. holarctica een rol als ziekteverwekker voor mens en dier.

Francisella tularensis is een van de meest infectieuze bacteriën. De infectieuze dosis van subsp. F.t. tularensis waarbij 50% van de populatie onder normale omstandigheden ziek wordt (ID50), bedraagt waarschijnlijk minder dan tien bacteriecellen. De infectieuze dosis van subsp. F.t. holarctica bij de mens is onbekend (Sjösted 2007), maar infectie wordt mogelijk geacht bij ingestie van meer dan een miljoen organismen. (Grunow 2010)

Subsp. F.t. tularensis wordt vanwege de hoge virulentie, de mogelijkheid tot aerosolverspreiding in dichtbevolkte centra en de lange overlevingsduur van het micro-organisme in natuurlijke biotopen als een potentieel biologisch wapen beschouwd. Zie ook bijlage 1.

Tabel 1. Virulentie en verspreiding van de verschillende F. tularensis subspecies. Bron: Oyston, 2008, gemodificeerd, *Johansson, 2010, **Kingry, 2014.
subspecies	relatieve virulentie	verspreiding	bijzonderheden
tularensis A.I	zeer hoog	midden en oosten van VS, Californië	geassocieerd met de teken Amblyomma americanum en Dermacentor variabilis
tularensis A.II	matig	westen van VS	geassocieerd met de teek Dermacentor andersoni, de daas Chrysops discalis en het katoenstaart konijn
holarctica	hoog	Europa, Noord-Amerika	geassocieerd met haasachtigen, beten van verschillenden insecten en besmet oppervlaktewater
novicida	laag	wereldwijd	de status van F.t. novicida als subspecies is onderwerp van discussie * Slechts 12 humane gevallen, vnl. bij immuungecompromitteerden bekend. Uit brak- en zeewater geïsoleerd; geen dierlijke reservoirs of vectoren bekend**
mediasiatica	onbekend**	centraal Azië	geen gedocumenteerde ziektegevallen bij de mens

Pathogenese

F. tularensis kan de mens infecteren via de huid, de slijmvliezen, het maag-darmkanaal en de luchtwegen. Na besmetting via huid of slijmvliezen vermeerdert F. tularensis zich gedurende de eerste drie tot vijf dagen ter plaatse van de porte d’entree, waarbij snel ulceratie optreedt. De organismen verspreiden zich dan via de regionale lymfeklieren en van daaruit naar de diverse orgaansystemen. In de aangedane organen treedt uitgebreide necrose op waarbij nabijgelegen vaten kunnen tromboseren. De necrotische haarden bevatten grote aantallen polymorfonucleaire leucocyten, later vooral macrofa*gen, epitheloïde cellen en lymfocyten. Er ontwikkelen zich vervolgens granulomen die soms verkazen en daarom met tuberculose verward kunnen worden. Necrotische haarden kunnen conflueren en aanleiding geven tot abcesvorming (Penn, 2005).

De virulentie van F. tularensis is in belangrijke mate bepaald door zijn vermogen cellen binnen te kunnen dringen, snel uit het fa*gosoom te kunnen ontsnappen en te kunnen overleven en groeien in het cytoplasma van geïnfecteerde cellen (Barel, 2013). De precieze mechanismen zijn nog onopgehelderd (Barel, 2013). Klassieke virulentiefactoren, zoals endotoxines, lijken geen rol te spelen (Oyston, 2008). Na binding aan oppervlaktereceptoren wordt F. tularensis door fa*gocytose in de cel opgenomen. Acidificatie van het fa*gosoom leidt tot activering van virulentiegenen die F. tularensis in staat stellen door de fa*gosomale membraan te breken en naar het cytoplasma te ontsnappen. In het cytoplasma vertraagt F. tularensis cellulaire defensiemechanismen en gaat over tot vermeerdering totdat de gastheercel door apoptosis openbreekt en nieuwe vermeerderingscyclus op gang komt. Hoewel F. tularensis in veel soorten cellen kan groeien, neemt men aan dat in vivo macrofa*gen de belangrijkste cellen voor vermeerdering en disseminatie vormen.

Incubatieperiode

Meestal3 tot5 dagen (spreiding 1 tot 14 dagen)(Maurin en Gyurancez, 2016).

Ingeklapt

Veterinair

Incubatieperiode bij dieren

Bij dieren meestal 1-10 dagen (diersoort, pathogeen, dosis en route afhankelijk)(The Merck Veterinary Manual).

Ziekteverschijnselen

Humane tularemie uit zich in 7 verschillende ziektebeelden (tabel 2).

De ernst waarmee en de wijze waarop de ziekte zich manifesteert, hangt af van het subspecies, de dosis, de porte d’entree en de immuunstatus van de patiënt. Zowel asymptomatisch en subklinisch beloop als foudroyant verloop met sepsis en algeheel orgaanfalen komt voor.

Gewoonlijk begint de ziekte met een abrupte temperatuurstijging, hoofdpijn, spierpijn, koude rillingen en − bij de intestinale/oropharyngeale vorm − keelpijn. Respiratoire symptomen, maar ook buikpijn en diarree kunnen optreden. Onbehandeld kan de koorts een maand aanhouden. Gewichtsverlies, klierzwellingen en algehele malaise kunnen maanden blijven bestaan.

Alle vormen van tularemie kunnen worden gecompliceerd door hematogene uitzaaiing met als gevolg secundaire pleuropneumonie en/of sepsis.De case fatality rate is 2% ( voordat antibiotica − met name aminoglycosiden − ter beschikking kwamen was deze veel hoger: 33%).

In de Europese situatie zijn de ulceroglandulaire beloopvormen na infectie met subsp. F.t. holartica verreweg de meest frequent voorkomende klinische uitingen van tularemie. Ze zijn het gevolg van percutane blootstelling door het hanteren van besmette karkassen of van de beet of steek van een besmet insect. Ter plaatse ontstaat een rode, pijnlijke papel (dd antrax!), die na enkele dagen ulcereert. Aansluitend ontstaat een regionale lymfklierzwelling. Deze lymfklieren kunnen verweken en doorbreken ondanks behandeling met geschikte antibiotica. Bij een aan muskusratten gerelateerde uitbraak van voornamelijk ulceroglandulaire tularemie waren bij 39 patiënten de belangrijkste klinische verschijnselen koorts (97%), cutane ulcus (74%), axillaire lymfadenopathie (67%), koude rillingen (59%), spierpijn (56%), malaise (51%), zweten (28%), epitrochleaire lymfadenopathie (25%), pleuritische pijn (5%), hoest (5%) en pre- auriculaire lymfadenopathie (2%) (Young, 1969).

Verwacht scenario en ziekteverschijnselen in geval subsp. F.t. tularensis als biologisch wapen wordt gebruikt (grootschalige verspreiding via aerosolen):

Een acute, niet-specifieke griepachtige infectieziekte drie tot vijf dagen na het accident.
In de daarop volgende weken gevolgd door een pneumonie met pleuritis bij een aanzienlijk aantal getroffenen.
Synchroon beloop bij een groot aantal tevoren gezonde volwassenen en kinderen.
Optredend in dichte bevolkingscentra.
De verwekker wordt geïdentificeerd als subsp. F.t. tularensis (Tularemie door dit virulente type komt in Europa niet natuurlijk voor!).

Het is van groot belang in deze situatie de ziekteverwekker tijdig te identificeren en te differentiëren van andere oorzaken van pneumonie waaronder influenza, Q-koorts, maar ook pest en antrax. Zie ook bijlage 1.

Tabel 2. Ziektebeelden humane tularemie (bronnen CIDRAP 2013, WHO 2007).
Ziektebeeld	% van de gevallen	Porte d’entree	Kenmerken	Transmissie
Ulceroglandulair	45 - 85	huid	ulcus en regionale lymfeklierzwelling	arthropoden-beet, direct contact met geïnfecteerd dier
Glandulair	10 -25	huid	regionale lymfeklierzwelling zonder waargenomen ulcus	idem
Oculoglandulair	< 5	conjunctiva	unilaterale conjunctivitis en regionale lymfklierzwelling	aanraken oog met gecontamineerde vingers
Orofaryngeaal	< 5	slijmvliezen van mond en farynx	exsudatieve stomatitis en faryngitis, regionale lymfeklierzwelling	ingestie van geïnfecteerd vlees of water
Intestinaal	Geen data	darmslijmvliezen	ulceratieve enteritis, milde persistente diarree tot acuut fataal met disseminatie naar andere orgaan systemen	ingestie van geïnfecteerd vlees of water
Typhoidaal	< 5	onbekend	ernstig koortsend en systemisch ziektebeeld	onbekend
Pulmonaal	< 5	long	atypische pneumonie	inademing van geaeroliseerde bacteriën, vaak gerelateerd aan landbouw activiteiten, bijv. hooien

Arbo

Ziekteverschijnselen in relatie tot arbeid

Een onbehandeldetularemie kan door algehele malaiseklachten beperkingen geven in het persoonlijk en sociaal functioneren. Verder kunnen door pijn aan de gewrichten beperkingen ontstaan voor dynamische handelingen. Hierdoor kan de werknemer verminderd tot niet belastbaar zijn (urenbeperking). Complicaties leiden tot meer beperkingen of er is sprake van volledige arbeidsongeschiktheid.

Werknemers kunnen geen risicovormer zijn vanuit arbeidsgezondheidskundig oogpunt. Zie Wering van werk, school of kinderdagverblijf.

Ingeklapt

Veterinair

Ziekteverschijnselen bij dieren

Net als voor mensen is voor dieren F.t. tularensis meer pathogeen dan F.t. holarctica.

De klinische verschijnselen verschillen per diersoort en zijn vaak atypisch. Gang en gedrag kunnen afwijkend zijn. Het dier kan langzaam zijn, stijf lopen, zich afzonderen, loom zijn, en geen angst meer tonen voor natuurlijke vijanden. Er is veelal koorts, verzwakking, uitputting, gebrek aan eetlust en gewichtsverlies. Kenmerkend zijn gezwollen lymfknopen, zweren en abcessen (vooral aan kop, hals en voorhand). Aanvullende aspecifieke symptomen die bij sommige diersoorten worden gezien zijn overgeven, diarree, geelzucht, hoesten, neusuitvloeiing, en moeizaam ademhalen.

Knaagdieren en lagomorfen (hazen en konijnen) worden beschouwd als de meest gevoelige diersoorten. Bij deze soorten wordt de terminale fase gekenmerkt door lethargie en traagheid, en het verloop kan acuut zijn (Feldman, 2003; Maurin, 2016; Decors, 2013).

Hoewel klinische infecties zijn beschreven bij honden en katten, is het risico voor deze dieren in Europa beperkt. Tularemie bij katten is alleen beschreven in de Verenigde Staten van Amerika. Het ziektebeloop kan uiteenlopen van asymptomatische infecties, milde ziekte met lymfadenopathie tot een ernstig ziektebeeld met overlijden (Feldman, 2003; Pennisi, 2013; Sapgnoli, 2011). Honden hebben geen tot milde ziekteverschijnselen en kunnen spontaan na een paar dagen genezen of na behandeling met antibiotica (Feldman, 2003; Nordstoga , 2014). Symptomen bij besmette honden die met F.t. holartica besmette lagomorfen of knaagdieren hadden gedood of gegeten in Noorwegen waren lethargie, gebrek aan eetlust, koorts, (regionale) lymphadenopathie, en soms braken (Nordstoga, 2014).

Veterinair

Dierlijke reservoirs

F.tularensis subspecies komen wijdverbreid voor in de natuur en zijn geïsoleerd uit een veelheid van organismen waaronder zoogdieren, vogels, vissen, reptielen, insecten (muggen, dazen), teken en vrij levende amoeben (Hubalek 1997, Hestvik 2014, Friend 2006, Hopla 1974, Keim 2007). F. tularensis kan lang endemisch in gebieden aanwezig zijn zonder tot uitbraken van ziekte bij mens of dier te leiden, mogelijk omdat de bacterie in natuurlijke biotopen kan persisteren. (Sjösted 2007).

Op basis van klinische en epidemiologische data wordt vermoed dat in Europa een terrestrische en een aquatische levenscyclus van F.t. holarctica bestaan. (Hestvik 2014; Maurin en Gyurancez, 2016)

De terrestrische cyclus komt in de meeste Europese landen voor, waaronder Oostenrijk, Frankrijk, Duitsland, Hongarije, Zwitserland, Slowakije en Tsjechië. In deze cyclus vormen hazen, terrestrische knaagdieren en teken de belangrijkste bronnen voor humane infecties. Humane cases zijn zeldzaam en sporadisch. In centraal Europa wijzen hoge besmettingsniveaus van Dermacentor reticulatus er op dat deze teek een belangrijke vector van F.t. holarcticia vormt en verantwoordelijk is voor het onderhouden van de transmissiecyclus tussen verschillende kleine en middelgrote zoogdieren (Keim 2007). D. reticulatus voedt zich zelden op mensen.

De aquatische cyclus komt voor in Bulgarije, Kosovo, Turkije, Zweden en Finland. De belangrijkste bronnen van humane infecties zijn hier oppervlaktewater en waterputten die met uitwerpselen of kadavers van geïnfecteerde, vooral semi aquatische, knaagdieren verontreinigd zijn of muggenbeten. Humane gevallen gerelateerd aan de aquatische cyclus doen zich vaker voor dan in de terrestrische cyclus en zijn bovendien vaak gerelateerd aan grote uitbraken (Maurin en Gyuranecz, 2016). F.t. holarctica wordt regelmatig geassocieerd met oppervlaktewater, vermoedelijk met aquatische protozoën (Keim et al 2007). Woelmuizen (Microtus ssp) en waterratten (Arvicola amphibius) spelen waarschijnlijk een rol in het onderhouden van de epidemiologische cyclus van F.t. holarctica (Keim et al 2007) door de uitscheiding van bacteriën met de urine. Ook onopgemerkte sterfte van geïnfecteerde dieren van deze soorten kan tot besmetting van oppervlaktewater, modder en grond leiden en aanleiding geven tot epizoötiën bij andere bevattelijke gastheren (Foley en Nieto 2010).

Zowel Japan als de voormalige Sovjet-Unie en de Verenigde Staten hebben wapens geproduceerd die in staat waren subsp. F.t. tularensis in aerosolvorm grootschalig te verspreiden.

Besmettingsweg

Er zijn drie hoofdzakelijke besmettingsroutes naar de mens: directe transmissie vanuit een dierlijk reservoir, beten of steken van geleedpotigen (vectoren) en transmissie vanuit een besmet milieu (water, grond). (Sjösted 2007).

Directe transmissie kan het gevolg zijn van het hanteren (villen) van een geïnfecteerd dier, in het bijzonder hazen, eten van onvoldoende verhit vlees afkomstig van een geïnfecteerd dier of dierenbeten, vooral van kleine knaagdieren, katten en honden (Maurin en Gyuranecz, 2016). De belangrijkste vectoren zijn verschillende soorten harde teken (Ixodidae), dazen en muggen (Foley en Nieto 2010). Besmetting vanuit het milieu is mogelijk door het drinken van besmet water of aerogeen door inhalatie van besmette aerosolen zoals die bij het hooien of maaiwerkzaamheden kunnen ontstaan, waarschijnlijk door het vermalen van besmette dieren.

Ingeklapt

Arbo

Besmettingsweg arbeidsgerelateerd

Een belangrijk en vanouds bekend besmettingsrisico is aanwezig bij het werken met F. tularensis in het laboratorium. F. tularensis is een klasse 3-organisme (zoals b.v. Brucella). Dat betekent dat ingevolge het Arbobesluit beheersingsniveau 3 dient te worden toegepast als een besmetting met dit organisme wordt vermoed. De maatregelen zijn vooral gericht op het voorkomen van contactbesmetting en inhalatie van besmette aërosolen. Een uitgebreide beschrijving van de te nemen maatregelen is te vinden in NVMM-richtlijn Veilig werken met micro-organismen, parasieten en cellen in laboratoria en andere werkruimten.

Ingeklapt

Veterinair

Besmettingsweg bij dieren

Tussen dieren wordt tularemie vooral overgedragen via teken (Amblyomma, Dermacentor, Haemaphysalis, Ixodes), (Keim , 2007). Daarnaast via inhalatie van aerosolen en ingestie van besmet water. Huisdieren kunnen worden geïnfecteerd door het eten van geïnfecteerde karkassen en via teken of steekvliegen.

Besmettelijke periode

Besmetting van mens op mens is niet beschreven.

Ingeklapt

Veterinair

Besmettelijke periode bij dieren

F. tularensis kan onder nog onbekende omstandigheden lange tijd in natuurlijke biotopen persisteren (WHO).

Besmettelijkheid

Besmetting van mens op mens is niet beschreven.

Naar boven